En el ensayo solo participaron cinco pacientes con un riesgo genético particular de sufrir alzhéimer. Recibieron una dosis muy baja de la terapia génica, que se aplicó para probar si era segura, y el tratamiento pasó la prueba.
En un atrevido proyecto con el propósito de detener el avance de algunos casos de alzhéimer, un grupo de investigadores prueba un método nuevo: inyectar un gen protector en el cerebro de los pacientes.
En el ensayo solo participaron cinco pacientes con un riesgo genético particular de sufrir alzhéimer. Recibieron una dosis muy baja de la terapia génica, que se aplicó para probar si era segura, y el tratamiento pasó la prueba. Sin embargo, los resultados preliminares, anunciados el 2 de diciembre durante la Conferencia sobre Ensayos Clínicos de la Enfermedad de Alzheimer (CTAD, por su sigla en inglés), muestran que las proteínas del gen añadido aparecieron en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes y se redujeron los niveles de dos marcadores del mal de Alzheimer, tau y amiloide, en el cerebro. Esos hallazgos se consideraron prometedores, por lo que el ensayo clínico pasó a la siguiente fase.
Otros cinco pacientes ya reciben tratamiento con una mayor dosis y el trabajo, financiado en un principio por la organización sin fines de lucro Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, cuenta con el respaldo de Lexeo Therapeutics, una nueva empresa fundada por Ronald Crystal, quien también dirige el departamento de medicina genética en el Centro Médico Weill Cornell en la ciudad de Nueva York.
Esperan obtener una respuesta más contundente, que a fin de cuentas permita contar con un tratamiento capaz de desacelerar el avance de la enfermedad en los casos en que se haya detectado o, en el mejor de los casos, proteger a las personas con mayor riesgo que no hayan desarrollado síntomas.
Algunos expertos que no participaron en el ensayo se mostraron encantados.
“Es una estrategia muy provocadora y muy intrigante”, opinó Eliezer Masliah, director de la división de neurociencia en el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento.
Los participantes del estudio pertenecen a un grupo de alrededor de un dos por ciento de la población mundial que ha heredado un par de copias de un gen, el APOE4, responsable de provocar un aumento marcado en su riesgo de sufrir alzhéimer. Los sujetos del estudio ya manifestaban los primeros síntomas de alzhéimer (su riesgo genético se había concretado y tenían pocas opciones). No existe ningún tratamiento directo para el mal de Alzheimer provocado por el gen APOE4 ni se prevé que lo haya en el futuro cercano.
“Este factor de riesgo se identificó desde hace unos 30 años”, comentó Howard Fillit, cofundador y director científico de la organización Alzheimer’s Drug Discovery Foundation. Su fundación y otras que otorgan financiamiento han apoyado proyectos que buscan reparar los efectos del gen APOE4 o diseñar un tratamiento con fármacos, pero ninguno ha tenido éxito.
Ahora que es fácil obtener pruebas genéticas como 23andMe, cada vez más personas descubren que tienen dos copias del gen APOE4. Para algunas de ellas, como Chris Hemsworth, la estrella de 39 años de la película “Thor”, saberlo les cambió la vida. Por mera coincidencia, se hizo la prueba genética mientras participaba en un documental sobre la prolongación de la vida. Cuando se enteró del resultado, decidió dejar de actuar por un tiempo.
No se sabe a ciencia cierta qué efecto tiene el APOE4 que hace más probable el alzhéimer ni por qué algunas personas con dos copias de la variante nunca padecen la enfermedad.
Se conoce como APOE4 a una de las tres variantes genéticas que afectan las probabilidades de que una persona desarrolle el mal de Alzheimer. Las otras son APOE3 y APOE2. Cada persona hereda dos variantes del gen APOE y la combinación determina el riesgo.
En comparación con la variante más común, APOE3, tener al menos una copia de la variante APOE4 aumenta el riesgo y tener una variante APOE2 lo reduce.
No obstante, es difícil calcular el riesgo que suponen estas variantes en el transcurso de la vida. Los mejores datos, en opinión de Deborah Blacker, psiquiatra geriátrica y epidemióloga del Hospital General de Massachusetts, indican que el riesgo de sufrir alzhéimer en el transcurso de la vida para quienes tienen dos genes APOE4 es de entre el 30 y el 55 por ciento. En cuanto a las personas que tienen un gen APOE4 y uno APOE2, ese riesgo no se ha calculado directamente, pero al parecer es de alrededor del 20 por ciento, afirmó Blacker.
Eso nos lleva a pensar que, si la terapia génica inunda el cerebro con APOE2 y así convierte el ambiente cerebral de una persona con dos variantes APOE4 en un espacio más parecido al de una persona con un gen APOE4 y otro APOE2, es posible que el riesgo de sufrir alzhéimer se reduzca a la mitad.
Encontrar personas listas para probar la técnica ha llevado tiempo, comentó Sam Gandy, profesor de investigación del mal de Alzheimer en el Hospital Monte Sinaí, en Nueva York, quien fue uno de los investigadores del estudio. No muchas personas están dispuestas a permitir que les inyecten en el cerebro un virus que contenga un gen.
No obstante, dijo, la enfermedad de Alzheimer es tan terrible y las personas con dos copias de APOE4 tienen un riesgo tan alto que se aplica el dicho: “A grandes males, grandes remedios”.
La idea para desarrollar la terapia génica del APOE2 surgió hace 25 años, en los albores de la terapia génica y cuando apenas se habían descubierto las variantes de APOE. Tres investigadores de la Universidad Rockefeller en ese entonces (Michael Kaplitt, que ahora es profesor de Cirugía Neurológica en el Centro Médico Weill Cornell, Gandy y Paul Greengard) publicaron un ensayo en el que sugerían la idea.
Por desgracia, explicó Kaplitt, las tecnologías de ese tiempo no bastaban para probarla, además de que los investigadores se dedicaron a otros proyectos.
En sus palabras, la idea “languideció”.
Ahora que se cuenta con avances que hacen posible el ensayo, los investigadores pueden utilizar un virus inocuo, AAV, para llevar copias del gen APOE2 al cerebro. El virus se inyecta directamente al líquido cefalorraquídeo y llega al cerebro con su cargamento de genes.
Kaplitt, quien encabeza el ensayo clínico, aclaró que, por cuestiones de ética, no tiene relación alguna con Lexeo.
Robert Green, genetista médico de la Universidad de Harvard que ha estudiado cómo reaccionan las personas cuando conocen sus variantes APOE4, advirtió que es mejor no sacar conclusiones con base en tan pocos datos de un estudio tan reducido. Sin embargo, tampoco cree que deba descartarse sin más.
“Quizá sea una idea de tratamiento poco probable para el mal de Alzheimer”, dijo. Pero “en cuanto a la prueba del concepto, estoy impresionado”, admitió.